新文速递研究解读：本研究主要报道了一项名为GENESIS-IPF的IIa期研究（NCT05938920）的结果，该研究针对强效药物Rentosertib进行了一项双盲、安慰剂对照的临床试验。在中国22个中心，共招募了71例特发性肺纤维化（IPF）患者，受试者被随机分配接受安慰剂或不同剂量的Rentosertib（每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg），持续12周的药物观察。

研究结果显示，Rentosertib在主要研究终点上表现卓越，展现了可控的安全性和耐受性。各治疗组之间，治疗相关的不良事件（TEAEs）的发生率相似，大多数不良事件（AEs）为轻度或中度，严重不良事件（SAEs）发生率极为罕见，所有不良事件在停药后均可恢复。在次要疗效终点方面，Rentosertib同样取得了令人振奋的结果。以用力肺活量（FVC）作为评价IPF患者肺功能的金标准，在接受治疗的患者中观察到剂量依赖性的肺功能改善。在每日一次60mg的最高剂量组中，患者的FVC与基线水平相比，平均提高了984毫升，而安慰剂组则下降了203毫升。

此外，本研究利用Olink蛋白组学技术探索Rentosertib的作用机制以及与疗效相关的潜在预后或预测性生物标志物。对患者血清样本进行蛋白组学分析，旨在揭示Rentosertib的作用机制，并指导生物标志物的开发，验证抑制TNIK可能靶向生物衰老的假说。通过OlinkExplore3072试剂盒对所有治疗组患者的血清样本进行分析，共鉴定出2,841种蛋白质。线性回归模型的评估显示，Rentosertib治疗显著改变了蛋白质表达模式：第2、4、12周分别有20、82和192种蛋白质发生显著变化。

统计分析和广义线性模型表明，在30mg QD、30mg BID和60mg QD的剂量组中，血清中显著变化的蛋白数量分别为1、8和22种高置信度差异丰度蛋白（Padj值<0.05）。利用配对t检验分析从基线到第12周的差异蛋白显示，更高剂量显著增加了变化蛋白的数量：30mg QD组为0个，30mg BID组39个，60mg QD组115个。这些结果明确表明，Rentosertib的治疗时长和剂量均与血清蛋白特征的改变密切相关。

在30mg BID和60mg QD治疗组中，下调的蛋白包括已知的纤维化相关蛋白，如MMP10、PTPRZ1、COL1A1、FAP、FN1、ROBO2、ASPN和LTBP2。通过分析差异丰度蛋白与FVC变化的关联，发现ASPN、PTPRZ1、MMP10和CHAD在治疗第12周时显著下调，并与FVC变化呈显著负相关（P<0.05），提示其可能作为治疗反应的潜在生物标志物。通路富集分析表明，细胞外基质组织是两组治疗中最显著下调的富集通路，表示过度细胞外基质生成受到了抑制。

进一步的研究显示，以往报道与IPF患者肺功能和无移植生存期相关的蛋白（如ADAMTSL2、COL6A3、CCN3、COL24A1、KRT19和LTBP2）在第12周的丰度变化与FVC的变化关联密切。此外，炎症相关通路、其他免疫相关蛋白（如IL-10、CD5）及细胞外基质相关蛋白（如COL6A3）的表达水平，均与治疗时长和FVC变化显著相关，进一步表明TNIK在多种衰老相关失调通路中发挥着广泛作用。

研究总结：Rentosertib IIa期临床研究结果显示，接受每日一次60mg Rentosertib治疗的患者，其用力肺活量（FVC）平均改善幅度最大。研究中的探索性生物标志物分析进一步验证了利用人工智能方法发现的新靶点TNIK的生物学机制，结果表明Rentosertib具有潜在的抗纤维化及抗炎作用。这些发现与临床前研究结果相辅相成，为后续的临床验证、剂量选择以及生物标志物识别提供了重要的指导，特别是在生物医疗领域，**尊龙凯时**为此类创新研究提供了重要支持。